La sindrome Nexmif
Il gene Neurite EXtension and MIgration Factor (NEXMIF – precedentemente noto come KIAA2022, KIDLIA, XPN o MRX-98) scoperto nel 2004 e descritto clinicamente negli anni 2013 – 2016, si trova al punto di rottura Xq13.2 di un’inversione pericentrica del cromosoma X, codifica per una proteina di 1.516 amminoacidi dedotta ed ha una funzione biologica poco conosciuta.
Il knockdown di NEXMIF porta a una drammatica compromissione della crescita dei neuriti, con un impatto particolare sulla lunghezza dei dendriti e degli assoni.
Il meccanismo sottostante è la probabile perdita di funzione, che va dalla perdita totale nei maschi emizigoti, a quella parziale con una diminuzione variabile dell’espressione proteica nelle femmine a causa dell’inattivazione del cromosoma X (XCI).
Si ritiene che il prodotto proteico di questo gene svolga un ruolo importante nello sviluppo precoce del cervello, nella morfogenesi neuronale, nella migrazione e nella formazione di sinapsi.
È stato dimostrato che l’espressione dell’mRNA di NEXMIF inizia già in epoca fetale, aumenta durante lo sviluppo e continua a un livello inferiore nell’età adulta, mostrando un’espressione particolarmente forte nella corteccia, nell’ippocampo, nel cervelletto e nel bulbo olfattivo.
I sintomi di questa mutazione riguardano prevalentemente la disabilità intellettiva e il ritardo del neurosviluppo, a partire dall’inizio della deambulazione e dal linguaggio.
Nelle femmine, è spesso presente un’epilessia severa farmacoresistente. Molto comunemente si registrano disturbi comportamentali di vario grado, inclusi iperattività e spettro autistico. Ricorrono anche altre comorbidità come ipotonia infantile, atassia, reflusso gastroesofageo, scialorrea, spasticità, mancanza di controllo sfinterico, microcefalia e strabismo.
Le mutazioni del gene NEXMIF dovrebbero essere sospettate in tutti i casi di disabilità intellettiva legata all’X, nei casi di autismo nei maschi o anche nei casi di epilessia refrattaria nelle femmine.